장내 미생물총에서 뮤신 글리코실화의 역할

Oct 15, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13982(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

장내 점액 글리코실화의 변화는 장 투과성 증가 및 염증 및 감염에 대한 민감성과 관련이 있습니다. 여기에서 우리는 장-뇌 축에서 손상된 점액 글리코실화의 효과를 조사하기 위해 코어 3 유래 O-글리칸(C3GnT-/-)이 부족한 마우스를 사용했습니다. C3GnT-/- 마우스는 C3GnT+/+ 한배새끼와 비교하여 디메틸글리신 및 N-아세틸-1-티로신 프로필과 같은 뇌 기능과 관련된 맹장에서 변경된 미생물 대사 산물을 보여주었습니다. 뇌에서 폴리시알릴화된 신경세포 부착 분자(PSA-NCAM) 양성 과립 세포는 C3GnT-/- 마우스의 치아이랑에서 비정상적인 표현형을 나타냈습니다. 이는 C3GnT+/+에 비해 PSA, ZO-1 및 occludin의 발현 수준이 감소하는 경향을 동반했습니다. 행동 연구에서는 C3GnT+/+ 마우스에 비해 C3GnT-/- 마우스의 인식 기억이 감소한 것으로 나타났습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 손상된 장 장벽을 통해 미생물 대사산물이 통과함으로써 촉진될 수 있는 뇌 기능에 잠재적으로 영향을 미치는 장 내 뮤신 O-글리코실화의 역할을 뒷받침합니다.

위장(GI) 관에는 건강과 장 및 장외 질환의 발병 사이의 균형에 영향을 미치는 장내 미생물군으로 통칭되는 박테리아, 고세균 및 진핵균의 복잡한 미생물 군집이 있습니다1. 최근 몇 년 동안 장내 미생물군집이 장-뇌 신호 전달에 관여한다는 사실이 점점 더 명확해졌고, 이는 장내 미생물군-뇌 축 개념의 출현으로 이어졌습니다2,3. 전임상 증거는 장내 미생물이 면역, 대사 및 신경 경로를 통해 뇌 발달, 기능 및 행동을 조절할 수 있음을 광범위하게 시사합니다4. 세균불균형 동안 이러한 경로는 조절되지 않으며 혈액뇌장벽(BBB)의 투과성 변화 및 신경염증과 관련이 있습니다5.

장내 미생물총의 구조와 기능은 위장관을 따라 다양하지만 내강에서 점막까지 다양합니다6. 결장에서 상피를 덮고 있는 점액은 상피 표면으로부터 안전한 거리에 미생물 군집을 숨겨 장의 항상성을 유지하는 데 중요합니다7. 점액의 주요 구조 성분인 장내 점액 O-글리칸은 점액 틈새에 서식하는 박테리아에 결합 부위와 지속 가능한 영양분 공급원을 제공하여8,9,10 장내 미생물총의 공간적 구성에 기여합니다11,12. 뮤신 O-글리코실화는 세린 또는 트레오닌의 수산기에 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기를 첨가함으로써 시작되며, 그 결과 글리코실트랜스퍼라제에 의한 당의 추가 첨가를 위한 기질을 나타내는 Tn 항원이 형성됩니다. Tn 항원에 갈락토스(Gal)를 첨가하면 코어 1(Galβ1-3GalNAcα-Ser/Thr)이 형성되는 반면, Tn 항원에 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)을 첨가하면 코어 3(GlcNAc-β1- 3GalNAcα-Ser/Thr) 구조. β1,6 N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제의 작용에 의해 GlcNAc 잔기를 갖는 코어 1 및 코어 3의 추가 확장은 코어 2(Galβ1,3(GlcNAcβ1,6)GalNAcα1-Ser/Thr) 및 코어 4(GlcNAcβ1,6)를 생성합니다. (GlcNAcβ1,3)GalNAcαSer/Thr) 구조. 점액 코어 구조의 분포는 위장관을 따라 다양하며 이는 부분적으로 코어 글리코실트랜스퍼라제의 기관 특이적 발현 패턴으로 인해 발생합니다. 코어 1과 2 구조는 위와 십이지장 뮤신의 전형적인 구조인 반면, 코어 3과 코어 4는 결장 뮤신에 풍부합니다. 항상성 조건 하에서 이러한 뮤신 핵심 구조는 단당류17의 추가로 더욱 길어지고 뮤신 글리칸 사슬은 일반적으로 황산염, 시알산 또는 푸코스 잔기로 종결되어 매우 다양한 올리고당 구조를 생성합니다.

뮤신 O-글리코실화의 변형은 숙주-미생물 상호작용 및 점막 면역을 방해하여 장 장벽 손상 및 염증성 장 질환(IBD)과 같은 관련 질병을 유발합니다11,20,21,22. O-글리칸 구조와 O-글리코실화 기계를 조절하는 효소 경로가 매우 다양하기 때문에 건강과 질병에서 뮤신 글리코실화의 역할을 이해하는 것은 어렵습니다. 그러나 최근 몇 년 동안 글리코실화에 결함이 있는 글리코실트랜스퍼라제 녹아웃 마우스가 여러 생리학적 과정에서 O-글리칸의 인과적 역할을 입증하는 데 중요한 역할을 했습니다. 코어 3 유래 O-글리칸(C3GnT-/-)이 결여된 마우스는 화학적으로 유발된 대장염 및 대장암에 대한 감수성이 증가한 것으로 나타났으나 장내 코어 1-유래 O-글리칸(IEC C1galt1-/-)이 결여된 마우스와는 달리 대장암이 발생하지 않았습니다. 자연 대장염20,24,25,26. 이들 마우스 모델의 글리코실화 결함으로 인해 Muc2 단백질이 감소하고 외부 점액층이 얇아져 장내 미생물군이 상피층과 직접 접촉하여 장 투과성이 증가하고 감염에 대한 반응성이 높아졌습니다24. 또한, C1galt1은 편재적으로 발현되는 반면, C3GnT는 근위 결장에서 가장 많이 발현됩니다. 흥미롭게도, 이러한 형질전환 동물 모델에서 잔 세포의 수는 변하지 않은 채로 남아 있으며, 이는 뮤신 글리코실화의 결핍이 장 상피 장벽을 방해하기에 충분하다는 것을 시사합니다26,27.