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Jun 25, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 6394(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

20개 이상의 식품의약청(FDA) 승인 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 변형 약물이 시장에 나와 있는 가운데 PEG는 생체접합의 표준 폴리머입니다. 커플링은 안정성과 효율성을 향상시키고 치료용 단백질의 혈액 순환 시간을 연장시킬 수 있습니다. PEG화는 무독성이고 비면역원성이라고 설명되어 있지만 PEG에 대한 알레르기 반응을 보여주는 데이터가 축적되어 보고되고 있습니다. PEG는 치료제뿐만 아니라 식품, 화장품에서도 발견될 수 있어 의학적 치료 없이도 항PEG 항체가 나타날 수 있다. PEG에 대한 과민증은 약물 효율성 감소, 빠른 혈액 제거 및 드물게 아나필락시스 반응을 유발할 수 있습니다. 따라서 PEG에 대한 대안을 찾는 것이 중요합니다. 본 연구에서는 PEG의 대체 폴리머로서 생체접합을 위한 선형 폴리글리세롤(LPG)을 제시합니다. 우리는 진핵생물 무세포 단백질 합성 시스템에서 합성된 당단백질 에리스로포이에틴(EPO)에 대한 클릭 화학에 의한 LPG 및 PEG의 접합을 보고합니다. 더욱이, 성장 호르몬 의존성 세포주에 대한 EPO 안정성 및 활성에 대한 중합체의 영향을 평가하였다. 두 생체접합체의 유사한 특성은 LPGylation이 PEGylation에 대한 유망한 대안이 될 수 있음을 보여줍니다.

EPO는 새로운 적혈구의 생성을 조절하는 호르몬으로 알려져 있습니다. 최근 간행물의 대부분은 적혈구증가증1, 허혈성 뇌졸중2, 빈혈3, 저산소증4, 종양 혈관신생5 및 신경퇴행성 질환6에 대한 EPO의 작용 메커니즘에 대한 새로운 발견을 다루고 있습니다. 특히 유전자 변형 EPO 변이체가 주목을 받고 있습니다. 에리스로포이에틴 자극제(ESA)는 에리스로포이에틴 알파 및 베타를 시작으로 다베포에틴 알파7 및 PEG화된 EPO(PEG-EPO8)와 같이 반감기가 더 긴 변종까지 지속적으로 개선되었습니다. PEG-EPO는 장기간 투여 간격으로 적혈구 생성을 더욱 효과적으로 자극하는 것으로 알려져 있습니다9. PEGylated EPO(Mircera®)는 2007년에 식품의약청(FDA) 승인을 받았으며 신장 질환과 관련된 빈혈에 대해 처방됩니다10,11. PEG화된 EPO 및 기타 바이오의약품의 성공을 기반으로 PEG화된 약물의 전 세계 시장은 2024년에 105억 달러에 이를 것으로 예상됩니다12. 그럼에도 불구하고 PEG화된 바이오의약품에는 PEG에 대한 항체라는 본질적인 문제가 발생합니다. PEG는 20개 이상의 FDA 승인 단백질 기반 약물에 부착되는 무독성, 비면역원성 생체 적합성 폴리머로 간주됩니다13. 또한, mRNA 백신과 같은 비단백질 치료제에는 PEG화된 나노입자가 포함되어 있습니다14. PEG로 변형된 단백질, 효소, 펩타이드 및 나노입자는 향상된 수용성 및 단백질 분해 안정성을 특징으로 하여 반감기가 연장됩니다15. 상당한 발전이 이루어졌지만 PEG화 시스템에는 여전히 광범위한 사용을 제한할 수 있는 특정 제한 사항이 있습니다. 이러한 제한에는 PEG화 물질을 반복적으로 사용한 후 항-PEG 항체가 생성되어 치료 효과가 감소하고 특정 경우 아나필락시스와 같은 심각한 알레르기 반응이 발생하는 것이 포함됩니다16. Yang 등의 연구. 정량적이고 경쟁적인 효소 결합 면역흡착 분석법을 사용하여 현대 샘플의 72%에서 항-PEG 항체를 확인했습니다17. 흥미롭게도 그들은 1970년대부터 1990년대까지의 혈청 샘플 중 50%가 실제로 항-PEG 항체도 보유하고 있다는 사실을 인식했습니다. 새롭고 보다 민감한 분석법으로 인해 항-PEG 항체 및 관련 면역원성 반응의 검출이 더 자주 발생합니다. 또한 PEG가 포함된 화장품, 비누, 의약품과 같은 일상 제품을 사용하면 기존 항-PEG 항체의 존재에 영향을 미칠 수도 있습니다18,19. 따라서 PEGylated 약물 취급에 대한 재고는 항-PEG 항체의 안정적인 검출과 PEGylated 분자를 사용한 치료법의 정확한 적용부터 시작하여 필수적입니다. 더욱이, 반감기 연장을 위해 PEG를 대체하기 위해 많은 천연 및 합성 중합체가 연구되었습니다20,21,22,23. 이러한 맥락에서 선형 폴리글리세롤(LPG)은 PEG24와 유사한 구조와 특성으로 인해 유망한 후보가 됩니다. LPG와 PEG는 둘 다 폴리에테르 백본을 가지고 있지만 LPG는 각 반복 단위에 수산기를 가지고 있어 고정화, 표적화 및 라벨링 부분을 도입할 수 있습니다. LPG는 생체 적합성이 뛰어나며 최대 10개의 반복 단위를 가진 올리고글리세롤의 에스테르는 FDA의 제약 및 식품 첨가물로 승인되었으며 수십 년 동안 상업적으로 이용 가능했습니다27,28. LPG는 최근 소 혈청 알부민29에 대한 무작위 접합, 엑세나타이드에 대한 구리(I) 촉매 아지드-알킨 고리 첨가(CuAAC)를 통한 부위별 접합, 인터루킨에 대한 N-말단 접합 등 다양한 접합 화학을 통해 다양한 모델 단백질에 성공적으로 접합되었습니다.30 및 Anakinra31 및 균주 촉진된 아지드-알킨 고리 첨가(SPAAC)를 통한 인터페론-α-2a32,33에 대한 부위별 접합.