링커 기술이 ADC 개발을 주도하는 방법

Oct 20, 2023

Tyler Menichiello, 기고 편집자

항체 약물 결합체(ADC)에 대해 여전히 흥미가 없다면 “문제가 있는 것입니다.” 이는 정밀 의학에 중점을 둔 생명 과학 컨설팅 회사인 DeciBio의 프로젝트 리더인 Joe Daccache 박사가 갖고 있는 열정적이고 낙관적인 감정(농담)입니다. “가장 유망한 가까운 미래 방식은 아닐지라도 가장 유망한 것 중 하나입니다.”라고 그는 말합니다.

ADC는 표적 치료법으로 가장 잘 요약될 수 있으며 일부에서는 이를 "마법의 총알"이라고 부르기도 합니다. 화학적 링커를 통해 페이로드를 세포 표적 항체에 결합함으로써 ADC는 표적 화학요법 전달뿐만 아니라 면역요법, 방사선면역요법, 심지어 방사선학에도 사용할 수 있는 많은 가능성을 갖고 있습니다. 이러한 화학적 링커의 설계는 ADC 기능에 매우 중요합니다. 페이로드가 항체에서 분리되는 시기와 위치를 결정합니다. 이러한 링커를 미세 조정하면 표적을 벗어난 독성을 줄이면서 보다 효과적인 ADC를 얻을 수 있습니다.

최근 저는 ADC 링커 기술의 업계 발전에 대해 Daccache와 이야기를 나누는 즐거움을 누렸습니다. 그는 링커 기술이 개선된 다양한 방식을 열성적으로 설명했는데, 가장 중요한 것은 아마도 특정 사이트나 특정 조건에서 절단(페이로드 해제)하도록 설계된 링커와 이러한 발전이 제공할 수 있는 다양한 응용 분야일 것입니다. 그가 말했듯이 "링커 기술은 페이로드 자체보다 ADC 분야를 실제로 발전시키는 원동력입니다." 생명공학 회사들은 링커 플랫폼 라이센싱에 대한 많은 기회를 보고 있습니다.

사이트 별 분열이 초점입니다

한동안 ADC 분야의 발전은 더뎠다. 링커는 주로 효소 절단이 가능했으며 "그들에 대해 독점적인 것은 없었습니다." 다른 회사가 동일한 링커를 사용하는 것을 막을 수 있는 방법은 없었습니다. 이러한 동질성은 투자자를 배제하고 해당 분야의 혁신을 더욱 방해했습니다. 이러한 초기 링커에 부족한 것은 특이성이었습니다.

Daccache는 “Mersana 및 Synaffix와 같은 회사가 자체 특허 플랫폼 기술을 개발하면서 변화가 일어났습니다.”라고 말합니다. 이전 링커의 문제점은 불안정성이었습니다. 즉, 모든 곳에서 쪼개질 수 있었습니다. 이러한 무차별적인 페이로드 방출로 인해 많은 표적을 벗어난 독성과 부작용이 발생했습니다. 이로 인해 많은 구형 ADC가 실패했습니다.

"최고의" 링커는 하나도 없지만 최적의 링커를 설계하는 것은 조기 페이로드 릴리스를 방지할 수 있을 만큼 안정적인지 확인하는 동시에 대상 사이트에 전달할 수 있을 만큼 충분히 절단 가능한지 확인하는 것 사이의 균형을 맞추는 작업입니다. 현재 기업들이 하고 있는 일은 pH 의존성 또는 미세환경 의존성 절단을 통해 링커를 만드는 것입니다. 이러한 종류의 링커는 세포 내부, 예를 들어 리소좀에서 페이로드를 방출하는 ADC를 허용합니다(히드라존은 pH 민감성 링커의 예입니다).

이러한 혁신의 물결은 링커에 대한 상업적 관심을 촉발시켰습니다. 일부 생명공학 기업의 전체 파이프라인은 링커 플랫폼(예: Synaffix) 설계 및 라이센싱에 중점을 두고 있습니다. Daccache는 이전에 ADC 링커 기술의 장점을 보지 못했던 투자자들과 자체적으로 특허받은 링커 기술이 없는 대형 바이오제약 회사들이 이제 새로운 관심을 가지고 그에게 다가오고 있다고 말합니다. “그들은 새로운 플랫폼이 모두 온라인에 등장하는 것을 보고 있습니다.”라고 그는 말합니다. "우리가 그들을 위해 하는 일은 그들이 누구를 목표로 삼아야 하는지, 왜 그런지 순위를 매기는 것입니다." 그는 지금까지 이 순위에서 가장 중요한 요소 중 하나가 링커를 둘러싼 IP라고 말했습니다.

쪼개기, 또는 쪼개지 않기

특이성으로 절단되는 링커를 설계하는 것이 큰 초점이지만 절단 불가능한 링커가 이상적인 특정 인스턴스와 페이로드가 있습니다. “방사성 동위원소 같은 것을 생각하고 있다면 그것이 어디로도 가는 것을 원하지 않을 것입니다.”라고 Daccache는 설명합니다. 방사성 표지 항체는 PET 영상 촬영이나 방사성 면역 요법과 같은 용도로 사용될 수 있습니다. 종양을 영상화하거나 방사선 조사를 시도하는 경우 절단 불가능한 링커는 방사성 동위원소가 표적에서 소멸되는 것을 방지하여 보다 정확한 영상화 및 국소 방사선 치료를 가능하게 합니다.